*仅供医学专业人士阅读参考

精神压力很大的时候，不少人都会出现一些躯体方面的表现，比如抽筋，再比如腹泻，后者体现了肠道与大脑之间的相互作用，也是肠脑轴的重点研究方向之一。除了急性的腹泻之外，长期来看，精神压力还会增加各种胃肠道疾病的发生风险，如炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）和其他功能障碍性疾病。

从机制上来说，胃肠道疾病风险增加可能与肠道干细胞的活性和功能受损有关，它是肠道上皮持续更新的来源，也是维持肠道稳态的关键。普遍的观点认为，体细胞干细胞的特性和功能使得它们特别容易被压力影响，但是具体到肠道干细胞，还缺少研究证据。

在今天的《细胞发现》杂志上，来自浙江大学医学院的白荣盘研究员带领团队发表了最新研究成果[1]。

他们发现，在慢性压力下，肠道干细胞的数量和增殖能力显著下降，这是由于压力激素皮质酮与受体NR3C1相互作用，导致FKBP5在肠道干细胞中的表达增加，通过FKBP5-AKT-FoxO这一信号通路抑制了肠道干细胞的增殖活性。肠道干细胞功能障碍驱动了压力诱导的结肠炎的恶化。

研究人员构建了慢性压力小鼠模型，这些小鼠的小肠长度缩短，隐窝深度下降，绒毛也轻度缩短，肠隐窝中Ki67和EdU阳性细胞数量减少，表明细胞增殖能力受损。流式细胞术和免疫染色的结果都表明，慢性压力小鼠肠隐窝的肠道干细胞数量减少，肠道干细胞与Ki67或EdU的共染色也显示，肠道干细胞的增殖活性同样受到显著抑制。

在结肠干细胞中，研究人员观察到与小肠干细胞一致的抑制表现。不过他们还发现，当压力源被消除时，肠道干细胞中压力诱导的损伤可能是可以恢复的。

慢性压力暴露下的基本生理变化是激活下丘脑/垂体/肾上腺（HPA）轴或交感神经/肾上腺髓质（SAM）轴，导致压力激素或儿茶酚胺从肾上腺释放。研究人员通过肾上腺切除术确认，正是HPA轴激活释放皮质酮，介导了肠道干细胞的受损。

皮质酮通过与糖皮质激素受体相互作用发挥广泛的生理和病理功能，糖皮质激素受体由Nr3c1基因编码，因此也被称为NR3C1，是配体激活转录因子核受体家族的一员。

对小肠中NR3C1的免疫荧光染色显示它在包括肠道干细胞在内的上皮细胞中高表达，Nr3c1缺失的肠道干细胞在慢性压力下，未出现一系列损伤，表明皮质酮是通过与NR3C1的相互作用直接损伤肠道干细胞的。

在进一步探索这个过程中的详细分子机制的过程中，研究人员发现，皮质酮改变了肠道干细胞的转录组，KEGG通路富集分析显示，叉形头转录因子O亚型（FoxO）信号通路、脂肪细胞因子信号通路和昼夜节律在慢性压力和皮质酮处理组中均富集。基因集富集分析进一步显示了FoxO和脂肪细胞因子信号通路的上调。

FoxO信号通路参与各种生理过程，包括细胞周期调节。RT-qPCR也发现了慢性压力或皮质酮处理会显著增加肠隐窝内FoxO信号通路中特征基因的表达。因此，研究人员将重点放在了FoxO信号通路上。

差异化表达基因中，Fkbp5表达显著增加，它已经被证实在调节FoxO信号通路中起重要作用。研究人员在慢性压力小鼠小肠和结肠隐窝中检测到FKBP5的增加，以及皮质酮促进NR3C1与Fkbp5启动子的结合。

此前的研究发现，FKBP5分别通过其FKBP结构域和四肽重复序列（TRP）结构域与AKT和PHLPP形成复合物，从而促进PHLPP介导的AKT在Ser473位点的去磷酸化，并负调节AKT活性，这个过程随后导致FOXO1的去磷酸化并促进其核转位。

研究人员在慢性压力和皮质酮处理小鼠的小肠和结肠隐窝中也有一致的发现。也就是说，慢性压力诱导的皮质酮会激活NR3C1，促进Fkbp5转录并抑制AKT磷酸化。AKT失活随后导致FOXO1核转位，从而抑制肠道干细胞的增殖活性。

许多流行病学研究都报告了慢性压力与IBD之间的关联，研究人员在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠模型中发现，慢性压力导致结肠组织病理恶化，同时观察到与前面慢性压力小鼠模型中一致的的肠道干细胞损伤，而缺失Nr3c1减轻了慢性压力引起的结肠炎恶化。

综上所述，这项研究确定了一种将慢性压力的有害影响传递给肠道干细胞的肠-脑通路，并揭示了其对慢性压力增加结肠炎易感性的影响。研究结果不仅为慢性压力影响肠道稳态的细胞和分子机制提供了新的见解，还确定了肠道干细胞活性的关键调节因子，强调了精神健康对肠道健康的重要性。

参考文献：

[1] Sheng, X., Jin, L., Yao, Z. et al. Psychological stress-induced systemic corticosterone directly sabotages intestinal stem cells and exacerbates colitis. Cell Discov 11, 46 (2025). https://doi.org/10.1038/s41421-025-00796-y